作為一種利用自身免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細(xì)胞以治愈癌癥的新興療法，癌癥免疫治療已經(jīng)成為繼手術(shù)、化療、放療之后的第四大癌癥治療方法，基于免疫檢驗(yàn)點(diǎn)的抑制劑已經(jīng)進(jìn)入臨床，而CART等正在臨床試驗(yàn)中。那么近期癌癥免疫治療鄰域的臨床研究又有什么新進(jìn)展？

本文中小編盤(pán)點(diǎn)了近期關(guān)于癌癥免疫治療的重磅臨床研究進(jìn)展，與大家一起分享。

【1】STM：晚期淋巴瘤病人經(jīng)CAR-T細(xì)胞免疫療法治療后病情完全緩解

doi:10.1126/scitranslmed.aaf8621

一項(xiàng)近期發(fā)表在《Science Translational Medicine》上的研究中，美國(guó)弗雷德-哈金森癌癥研究中心領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)早期免疫療法臨床試驗(yàn)CAR-T細(xì)胞治療非霍奇金淋巴瘤病人，這些病人之前用盡了多種常規(guī)的癌癥治療手段，但是在他們的免疫細(xì)胞經(jīng)過(guò)基因改造變成抗癌免疫細(xì)胞后，他們體內(nèi)的晚期腫瘤完全消失了。

在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，研究人員提取來(lái)自病人血液的抵抗疾病的T細(xì)胞，將它們送往位于弗雷德-哈金森癌癥研究中心的一家專業(yè)實(shí)驗(yàn)室以便對(duì)它們進(jìn)行基因改造。在那里，技術(shù)人員將制造一種人工合成的靶向癌癥的嵌合抗原受體（CAR）的DNA指令插入到這些T細(xì)胞的基因組中。用于這項(xiàng)研究的CAR是在弗雷德-哈金森癌癥研究中心Riddell實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)的，靶向在某些白細(xì)胞---包括一些淋巴瘤細(xì)胞---表面上發(fā)現(xiàn)的一種被稱作CD19的分子。

32名參與者在進(jìn)行化療（被稱作淋巴細(xì)胞刪除）后接受CAR-T細(xì)胞灌注，其中化療的目的是為隨后灌注的CAR-T細(xì)胞進(jìn)入病人體內(nèi)騰出空間。研究人員發(fā)現(xiàn)在一組11名病人先接受兩種藥物化療再接受中等劑量CAR-T細(xì)胞灌注后，這些CAR-T細(xì)胞最為有效地摧毀癌癥。這11名病人中的7人（64%）進(jìn)入病情完全緩解。

【2】抗癌免疫療法新藥獲成功

doi:10.1038/bjc.2016.342

科學(xué)家們最近研究出了一種能夠有效殺傷惡性胰腺癌的藥物，而且沒(méi)有明顯的副作用。該藥物叫做“IMM-101”，它能夠喚醒體內(nèi)的免疫系統(tǒng)從而對(duì)腫瘤進(jìn)行殺傷。由于胰腺癌自然狀態(tài)下會(huì)主動(dòng)逃避體內(nèi)免疫系統(tǒng)的識(shí)別，因此該藥物的出現(xiàn)對(duì)于該類腫瘤的治療具有重大的意義。

來(lái)自英國(guó)倫敦大學(xué)的研究者們通過(guò)將IMM-101與已有的化療藥物gemcitabine進(jìn)行聯(lián)合使用，發(fā)現(xiàn)其能夠有效殺傷胰腺癌細(xì)胞外周的保護(hù)性細(xì)胞，以及能夠延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移胰腺癌患者的壽命。接受該免疫治療藥物的患者均表示相比傳統(tǒng)化學(xué)療法要舒服一些。而且研究結(jié)果表明該療法沒(méi)有明顯的副作用。雖然早期的研究結(jié)果十分喜人，但這并不能說(shuō)明該藥物具有治愈胰腺癌的能力。而且，由于該實(shí)驗(yàn)僅僅囊括了110名患者，因此還需要提高樣本數(shù)量來(lái)獲得更加可靠的結(jié)果。

【3】Cell:黑色素瘤劫持重要免疫信號(hào)途徑對(duì)抗免疫治療

DOI: 10.1016/j.cell.2016.08.069

來(lái)自美國(guó)MD安德森癌癥中心的研究人員在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了一項(xiàng)最新研究進(jìn)展，他們發(fā)現(xiàn)黑色素瘤能夠利用一個(gè)重要的免疫應(yīng)答途徑中的基因突變抵抗免疫治療藥物ipilimumab。IFNγ是一個(gè)能夠激活免疫應(yīng)答的細(xì)胞因子，除此之外IFNγ還可以通過(guò)結(jié)合細(xì)胞表面的受體直接攻擊腫瘤細(xì)胞，引發(fā)一系列分子事件抑制細(xì)胞生長(zhǎng)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡。研究人員表示，IFNγ這種直接的細(xì)胞殺傷作用可能受到了腫瘤細(xì)胞基因突變的阻斷。

他們首先對(duì)16名接受ipilimumab治療的黑色素瘤病人進(jìn)行了全外顯子測(cè)序數(shù)據(jù)分析。16名病人中只有4人應(yīng)答ipilimumab治療，另外12人不應(yīng)答。在不應(yīng)答治療者的腫瘤中共發(fā)現(xiàn)184個(gè)基因突變，其中142個(gè)為基因拷貝數(shù)變異，42個(gè)為單核苷酸變異，而在應(yīng)答治療者的腫瘤中只發(fā)現(xiàn)了4個(gè)基因突變。分析表明不應(yīng)答治療者在腫瘤的IFNγ信號(hào)途徑上平均存在15.33個(gè)基因突變，基因拷貝數(shù)的變異最為顯著。

12個(gè)不應(yīng)答治療者中有9人存在基因拷貝數(shù)的改變，其中一些基因的變異最為顯著，包括IFNγ的兩個(gè)受體IFNGR1和IFNGR2以及兩個(gè)最重要的下游基因IRF-1和JAK2出現(xiàn)基因缺失。這條通路上兩個(gè)已知的抑制因子SOCS1和PIAS4出現(xiàn)了基因擴(kuò)增的情況。

研究人員在一個(gè)對(duì)IFNγ攻擊比較敏感的黑色素瘤細(xì)胞系中敲除IFNGR1，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞在存在IFNγ的情況下也可以生長(zhǎng)。他們又將相同的細(xì)胞系移植到小鼠體內(nèi)，并用ipilimumab進(jìn)行治療，24只存在正常IFNγ受體的小鼠中只有4只發(fā)展為癌癥，而移植了敲除IFNGR1的細(xì)胞系的25只小鼠中有12只發(fā)展為腫瘤。

【4】NEJM：聯(lián)合使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑或?qū)е掳┌Y病人死于心臟副作用

DOI: 10.1056/NEJMoa1609214

一項(xiàng)發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊NEJM上的研究中，研究人員介紹了兩名黑色素瘤病人在接受了ipilimumab和nivolumab這兩種藥物的聯(lián)合治療后意外出現(xiàn)急性心肌炎并發(fā)生死亡的病例。這兩種藥物都是FDA批準(zhǔn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑能夠刺激病人的抗腫瘤應(yīng)答。Ipilimumab是一種抗CTLA-4抗體，nivolumab是抗PD-1抗體。

在這兩例死亡病例中，一名患者為65歲女性，另外一名患者為63歲男性，兩人都患有轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，在聯(lián)合治療開(kāi)始后住院觀察接近兩周。文章通訊作者Javid Moslehi教授表示，這兩名病人在住院期間只表現(xiàn)出一些輕微癥狀。隨后研究人員對(duì)這兩種藥物導(dǎo)致心肌炎的機(jī)制進(jìn)行了研究。通過(guò)對(duì)病人的心臟組織進(jìn)行研究清晰發(fā)現(xiàn)心臟中浸潤(rùn)了大量T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞導(dǎo)致心臟發(fā)生了免疫反應(yīng)。非常重要的是，心肌中浸潤(rùn)的T細(xì)胞群體與腫瘤和骨骼肌中出現(xiàn)的T細(xì)胞群體相同。

作者表示，全球數(shù)據(jù)表明接受ipilimumab和nivolumab聯(lián)合治療的病人發(fā)生心肌炎的概率不到百分之一，表明這是一種非常罕見(jiàn)的副作用反應(yīng)。

【5】治療黑色素瘤該選擇靶向治療還是免疫治療？這項(xiàng)研究給你一個(gè)答案

doi: 10.1001/jamaoncol.2016.4877

黑色素瘤是一種具有很強(qiáng)侵襲性的致命皮膚癌。據(jù)加拿大癌癥學(xué)會(huì)介紹，每年加拿大新發(fā)癌癥病例中有大約3.3%為黑色素瘤。在黑色素瘤早期階段，只進(jìn)行手術(shù)就可以達(dá)到治療目的，但是大多數(shù)處于癌癥晚期階段的病人并不適合進(jìn)行手術(shù)，藥物治療才是主要的治療手段。而來(lái)自加拿大麥克馬斯特大學(xué)的研究人員最近發(fā)現(xiàn)，對(duì)于晚期黑色素瘤病人來(lái)說(shuō)，聯(lián)合使用幾種免疫治療方法能夠提高病人生存率，降低危及生命的事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

研究人員分析了2011年到2015年之間發(fā)表的15項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)，其中共包含6662名癌癥病人，這些病人或者是體內(nèi)的癌細(xì)胞已經(jīng)擴(kuò)散到淋巴結(jié)不適合手術(shù)，或者黑色素瘤已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。研究人員評(píng)估了靶向治療或免疫檢查點(diǎn)抑制劑為這些病人帶來(lái)的好處和壞處。  他們發(fā)現(xiàn)BRAF和MEK聯(lián)合靶向治療以及PD-1免疫治療對(duì)于改善整體生存率同樣有效。BRAF和MEK聯(lián)合抑制對(duì)于提高無(wú)進(jìn)展生存率最有效。PD-1抑制劑與顯著降低危及生命事件的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

【6】進(jìn)行早期免疫治療干預(yù)可阻止多發(fā)性骨髓瘤進(jìn)展

來(lái)自美國(guó)丹娜法伯癌癥研究所的研究人員最近發(fā)現(xiàn)利用一種免疫治療藥物組合進(jìn)行早期干預(yù)或可阻止郁積型多發(fā)性骨髓瘤發(fā)展為完全成熟的多發(fā)性骨髓瘤。這項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)的中期結(jié)果呈現(xiàn)在第58屆美國(guó)血液學(xué)會(huì)年會(huì)上，該會(huì)議于2016年12月5日在美國(guó)圣地亞哥召開(kāi)。

據(jù)美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)的介紹，如果一個(gè)人在骨髓中發(fā)現(xiàn)疾病癥狀或出現(xiàn)其他可能導(dǎo)致發(fā)展為骨髓瘤的病理特征，就認(rèn)為這個(gè)人患有郁積型多發(fā)性骨髓瘤，多發(fā)性骨髓瘤目前仍是一種不可治愈的血液癌癥，在美國(guó)每年有大約三萬(wàn)人診斷為該疾病，預(yù)計(jì)2016年將有12650人死于多發(fā)性骨髓瘤。郁積型多發(fā)性骨髓瘤病人有50%的幾率在兩年內(nèi)發(fā)展為癥狀明顯的多發(fā)性骨髓瘤。許多臨床試驗(yàn)都在研究在郁積型多發(fā)性骨髓瘤階段進(jìn)行早期干預(yù)是否安全，是否可以阻止骨髓瘤進(jìn)展。

在這項(xiàng)臨床研究中，他們共招募了50名病人，有47人仍可追溯，其中有23名病人完成了9輪治療，這些病人中有82.6%出現(xiàn)藥物組合引起的腫瘤萎縮，34.8%的病人產(chǎn)生良好應(yīng)答。在中位數(shù)為7個(gè)月的隨訪過(guò)程中，許多病人都處于疾病緩解期。研究人員認(rèn)為這些初步結(jié)果表明這種藥物組合比之前一項(xiàng)試驗(yàn)使用的lenalidomide和地塞米松藥物組合效果更好，當(dāng)然他們也承認(rèn)雖然這些數(shù)據(jù)令人感到興奮，但是在將其確定為標(biāo)準(zhǔn)治療方法之前還需要進(jìn)行3期隨機(jī)試驗(yàn)。

【7】免疫治療藥物組合展現(xiàn)對(duì)抗霍奇金淋巴瘤的新希望

根據(jù)一項(xiàng)最近的研究結(jié)果，聯(lián)合使用兩種免疫治療藥物可以安全有效地摧毀64%復(fù)發(fā)霍奇金淋巴瘤病人體內(nèi)的大多數(shù)癌細(xì)胞。研究人員在美國(guó)血液學(xué)會(huì)年會(huì)上介紹了這項(xiàng)研究，該研究在19名病人中發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用brentuximab vedotin和nivolumab這兩種藥物可以在一定程度上減小腫瘤尺寸或抑制腫瘤擴(kuò)散。

由紐約大學(xué)Langone醫(yī)學(xué)中心領(lǐng)導(dǎo)的這項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)招募了初始化療或干細(xì)胞移植失敗無(wú)法阻止癌細(xì)胞生長(zhǎng)的病人，他們?cè)谌ツ甑臅?huì)議上報(bào)道稱brentuximab vedotin和ipilimumab這兩種藥物形成的類似組合對(duì)于淋巴瘤的治療同樣安全有效。研究人員表示希望未來(lái)可以將這種治療策略進(jìn)一步應(yīng)用到其他非霍奇金淋巴瘤的治療上。