7月12日，F(xiàn)DA腫瘤藥物專家咨詢委員會（ODAC）以10:0的投票結(jié)果推薦批準(zhǔn)諾華CAR-T療法Tisagenlecleucel（CTL-019）上市。FDA將在10月3日前依據(jù)專家意見做出最終審批決定。CTL-019申請的適應(yīng)癥是復(fù)發(fā)或難治性兒童和成人急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL），在絕大多數(shù)情況下，F(xiàn)DA都會遵從專家咨詢委員會的意見，也就是說，CTL-019將大概率成為全球首個獲批上市的CRA-T療法。

在此次咨詢委員會召開的前2天，F(xiàn)DA對外發(fā)布了審評文件。資料顯示，Study B2202研究入組的88例ALL患者有63例是在美國完成的CAR-T制備和輸注。在這63例患者中，52例實現(xiàn)應(yīng)答（CR或CRi），其中40例在輸注后的前3個月內(nèi)實現(xiàn)完全緩解（觀察到腫瘤消失）。52例產(chǎn)生應(yīng)答患者的中位隨訪時間4.8個月，中位應(yīng)答持續(xù)期數(shù)據(jù)尚未獲得。29例患者在諾華提交BLA時仍維持緩解，這29例患者的隨訪時間均接近1年。

                                                         Study B2202研究：應(yīng)答持續(xù)期（DOR）

                                                              來源：FDA Statistical Reviewer

                                                       來源：Novartis ODAC briefing documents

實際上，監(jiān)管機(jī)構(gòu)、臨床醫(yī)生以及行業(yè)專家對CTL-019的療效都沒有太大疑問。根據(jù)EvaluatePharma的一項調(diào)查，美國臨床腫瘤醫(yī)生，特別是兒科醫(yī)生，對CAR-T療法的最大的擔(dān)憂是療效持續(xù)時間、操作的便捷性，其次是毒性。因此，業(yè)內(nèi)一致認(rèn)為7月12日的外部專家咨詢委員會的討論重點將會集中在CTL-019的安全性和生產(chǎn)環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制。
CAR-T療法是先將患者自身的T細(xì)胞分離出來，經(jīng)過嵌合抗原修飾和擴(kuò)增后重新輸注回患者體內(nèi)，以激活患者的免疫系統(tǒng)來殺滅腫瘤細(xì)胞，這是一個伴有巨大個體差異的操作過程，具有很高的不確定性。諾華在上周5的電話會議還表示仍在對CAR-T產(chǎn)品的制備過程進(jìn)行優(yōu)化，以降低失敗率，保證滿足批量生產(chǎn)的需求。諾華公司代表Fisk則表示詳細(xì)的制備過程涉及知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)，不會向公眾披露。

                                                                           CAR-T的生產(chǎn)制備過程

在CAR-T療法競賽中，諾華的風(fēng)頭原本并不及JUNO和Kite，但是JACR015在臨床研究中先后出現(xiàn)5例腦水腫引起的患者死亡，臨床研究一度被FDA叫停，最終難擋失?。ㄒ姡罕瘎。UNO第一艘CAR-T“火箭”墜毀?。?。Kite制藥的KTE-C19也在4月底出現(xiàn)1例患者死亡，驚得投資人一身冷汗（見：意外！Kite制藥CAR-T療法KTE-C19出現(xiàn)1例患者死亡）。鑒于此，F(xiàn)DA對CTL-019安全性方面的關(guān)心和謹(jǐn)慎是非常容易理解的。

                                                        Study B2202研究：發(fā)生率>5%的嚴(yán)重不良反應(yīng)

Study B2202研究：細(xì)胞因子釋放綜合征的處理情況

此外，F(xiàn)DA對CAR-T療法的長期風(fēng)險也有擔(dān)憂。由于需要對T細(xì)胞進(jìn)行修飾，會不會造成它們DNA突變而變得具有潛在致癌性？諾華未提供相關(guān)數(shù)據(jù)，只是回應(yīng)稱長期觀察結(jié)果來看CAR-T療法并沒有致癌效應(yīng)。

在外部專家對CTL-019的上市申請做出10:0的肯定推薦后，不確定性已經(jīng)很小，CTL-019大概率成為全球首個上市的CAR-T療法，這是PD-1/PD-L1類藥物上市近3年后腫瘤免疫治療領(lǐng)域又一件具有里程碑意義的重磅事件，同時也為其他幾家公司的CAR-T產(chǎn)品上市鋪平了道路。

CAR-T是為數(shù)不多的中國不落后于西方國家的藥品研發(fā)領(lǐng)域，中國在ClinicalTrials.gov登記的CAR-T相關(guān)臨床研究數(shù)量僅次于美國。除了大手筆引進(jìn)Kite制藥CAR-T產(chǎn)品中國市場開發(fā)權(quán)利的復(fù)星醫(yī)藥外，國內(nèi)其他在CAR-T療法布局的公司還包括西比曼、博生吉、安科生物、恒瑞醫(yī)藥、中源協(xié)和……等。如今諾華CTL-019獲得FDA專家的推薦批準(zhǔn)無疑增加了這些公司的信心。